العالمة كارين ميغا تملأ الأجزاء المفقودة من جينومنا

0 3

معلومة تهمك

العالمة كارين ميغا تملأ الأجزاء المفقودة من جينومنا
ايهاب محمد زايد-مصر
بدافع من افتتانها بأجزاء شديدة التكرار وصعبة القراءة من حمضنا النووي ، قادت كارين ميغا تحالفًا من الباحثين لإنهاء تسلسل الجينوم البشري بعد عقدين تقريبًا. إن عالمة الوراثة كارين ميغا ، وهي قائدة اتحاد تسلسل التيلومير إلى التيلومير ، مفتونة بالمناطق الحيوية في حمضنا النووي التي تحدت الجهود السابقة.
في عام 1990 ، بدأ فريق دولي من العلماء محاولة طموحة لتسلسل الجينوم البشري. بحلول عام 2001 ، أعد مشروع الجينوم البشري (HGP) مسودة أولية ، وفي أبريل 2003 ، تم الإعلان عن الانتهاء من مسودة التسلسل. لكن كارين ميغا ، عالمة الوراثة الآن بجامعة كاليفورنيا في سانتا كروز والمدير المساعد لمعهد الجينوم في جامعة كاليفورنيا ، كانت تعلم أنه في حين أن العمل ربما يكون قد انتهى ، فإن التسلسل لم يكتمل بعد.
كان HGP قادرًا على تسلسل 90 ٪ من الحمض النووي البشري الذي يسميه علماء الوراثة euchromatin ، وهو مطوي بشكل فضفاض ويحتوي تقريبًا على جميع الجينات التي تصنع البروتينات بنشاط. لكن Miga تخصصت في الهيتروكروماتين ، الأجزاء المعبأة بإحكام من الحمض النووي ذات التسلسلات شديدة التكرار بالقرب من نهايات (التيلوميرات) ومراكز (القسيمات المركزية) للكروموسومات. في ذلك الوقت ، لم يتمكن العلماء من تسلسل الكروماتين المغاير ، لذلك على الرغم من الصخب الاحتفالي ونخب الشمبانيا ، ذهب ما يقرب من 10٪ من الجينوم دون تسلسل.
بقيت على هذا النحو لما يقرب من 20 عامًا. كانت المشكلة مزعجة في Miga ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أنها لم تكن تعتقد أن المناطق كانت غير مهمة كما يعتقد بعض علماء الوراثة. (بدون تسلسل ، كيف يمكنك معرفة ذلك؟) على مر السنين ، استمرت Miga في دفع مجال علم الجينوم لإكمال المشروع الذي بدأوه قبل سنوات عديدة. نظرًا لأن تقنيات تسلسل الحمض النووي مكّنت الباحثين من قراءة امتدادات أطول وأطول من الجينوم دفعة واحدة ، استطاع ميغا أن يرى أن العلماء يقتربون من إمكانية حل المشكلة.
بالتعاون مع آدم فيليب ، عالم الأحياء الحسابية في المعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري ، أطلقت Miga اتحاد التيلومير إلى التيلومير (T2T) في عام 2018 لتسلسل كل نوكليوتيد أخير للحمض النووي البشري. ثم ، كما كان الفريق يجد موطئ قدم له ، ضرب الوباء.
لكن كورونا لم يوقف تقدمهم. في يونيو ، نشر ميغا وفيليبي وزملاؤهم أول تسلسل كامل للجينوم على خادم ما قبل الطباعة biorxiv.org. بعد ثلاثة عقود من بدايته ، اكتمل الجينوم البشري أخيرًا.
كان هناك حوار مع ميغا في محادثة فيديو لمناقشة سنوات عملها وما قد يعنيه إنجاز الكونسورتيوم بالنسبة للعلم. تم اختصار المقابلة وتحريرها من أجل الوضوح.
كيف أصبحت مهتمًا بعلم الجينوم لأول مرة؟ تعرفت لأول مرة على علم الجينوم البشري وكرر علم الأحياء في Case Western Reserve ، عندما كنت طالب ماجستير في مختبر Evan Eichler. كان ذلك عندما تم الإعلان عن “اكتمال” مشروع الجينوم البشري ، ولأنه كان رائدًا في هذا المجال واستثمر كثيرًا في فهم المناطق المعقدة ، كنت أدرك جيدًا منذ البداية أن الجينوم غير مكتمل.
ثم أكملت عملي للحصول على الدكتوراه مع هنتنغتون ويلارد ، وهو رائد في جينوميات السنترومير وبيولوجيا الكروموسوم ، في جامعة ديوك. تحت إشراف هانت ، وجدت حبي للـ DNA الساتلي (تكرارات التسلسل التي توجد جنبًا إلى جنب ، أو ترتيبًا وجهاً لوجه ، غالبًا لملايين القواعد) ، ولم أعد إلى الوراء.
لم يكن واضحًا للجمهور كم من الجينوم الذي تركناه دون حل أو استكشاف.
ما هو الحمض النووي المتابعات الطرفية ، وما علاقته بسبب بقاء الجينوم البشري غير مكتمل؟ فالتكرارات الترادفية القصيرة شائعة في جميع أنحاء الجينوم البشري وقد تمت دراستها جيدًا. كانت الحمض النووي للأقمار الصناعية التي كنت أكثر شغفًا بها مختلفة تمامًا من حيث الحجم والوظيفة في بيولوجيا الجينوم. من حيث الحجم ، بدلاً من أن تتخللها مناطق غنية بالجينات ، فإن هذه السواتل DNAs تشكل مناطق كبيرة للغاية فقيرة الجينات (غالبًا عشرات الملايين من القواعد) على كل كروموسوم بشري. نحن نعلم أن هذه المناطق المخصبة في الحمض النووي الساتلي هي سمة مشتركة في جينومات النبات والحيوان.
علاوة على ذلك ، نعلم أنها مهمة للغاية لصلاحية الخلية. إنهم يحددون مواقع تكوين السنترومير – أجزاء من جينومنا تضمن فصل كروموسوماتنا بشكل صحيح أثناء انقسام الخلية. هذه المناظر الطبيعية الجينومية الغريبة بشكل لا يصدق كانت مفقودة من مجموعاتنا السابقة للجينوم البشري. وبالطبع ، فقد كانت أيضًا مفقودة من الدراسات التي استخدمت تلك التجميعات لإجراء اكتشافات وراثية جديدة وارتباطات بالأمراض البشرية.
أكبر الفجوات التي بقيت في الجينوم البشري كانت جميعها الحمض النووي المتكرر. في حالة الحمض النووي الساتلي ، يتم تنظيم التكرارات الترادفية في مصفوفة خطية من النسخ شبه الدقيقة. قد يكون لديك تغيير نيوكليوتيد واحد يمكن أن يميز نسخة عن أخرى ، وقد تكون هذه الاختلافات متباعدة بعشرات الآلاف من القواعد.
إذا كان بإمكانك فقط تسلسل 150 قاعدة في كل مرة ، فلن يكون لديك معلومات كافية في هذا الامتداد من الحروف لمعرفة مكان هذا الجزء في الجينوم. في الماضي ، عندما استخدمنا أجزاء صغيرة من هذا القبيل ، لم نتمكن من استخدامها لحل هذه المناطق الغنية للغاية بالتكرارات بشكل كامل. الآن فقط يمكننا إلقاء نظرة على تسلسلات “قراءة طويلة” يمكننا البدء في إنشاء خرائط دقيقة.
استفاد فريقنا تمامًا من توفر تسلسل طويل القراءة. ومع ذلك ، هناك اعتبار رئيسي آخر هنا وهو التقدم التكنولوجي في تطوير الخوارزميات الصحيحة التي تستخدم هذه القراءات الطويلة لتقديم أفضل التنبؤات الخطية. بالإضافة إلى ذلك ، يقود مجتمع T2T لدينا تطوير تحليلات جديدة لتقييم جودة هذه التنبؤات للتأكد من دقتها.
أفهم الرغبة في إنهاء تسلسل الجينوم البشري الكامل فقط لإنجازه. لكن ما الذي فقدناه بترك هذه الأجزاء الجينومية بدون ترتيب؟
هناك ميزة في الحصول على تقييم أكثر اكتمالاً للعدد الإجمالي للجينات في الجينوم البشري. تحدد طباعتنا الأولية مئات الجينات المشفرة للبروتين وأكثر من ألف تنبؤات جينية. هذه إضافة مهمة للجينوم البشري وتوفر ميزة واضحة للعمل.
بصرف النظر عن الجينات ، من المهم أن نتذكر أننا نطلق تسلسلات لأذرع قصيرة كاملة من كروموسوماتنا. على سبيل المثال ، فإن امتلاك ثلاث نسخ من الكروموسوم 21 (التثلث الصبغي 21) له أهمية إكلينيكية واضحة ، لأن ذلك يؤدي إلى متلازمة داون. أصدرنا أول خريطة للذراع القصير للكروموسوم 21 ، والتي تضيف معلومات حول التنظيم الجينومي لذلك الكروموسوم والتي يمكن أن توسع الدراسات الوظيفية والسريرية. بالإضافة إلى ذلك ، لدينا الآن رؤية واضحة للمناطق المهمة وظيفيًا ، مثل السنتروميرات ، ويمكن أن يساعدنا ذلك في إطلاق دراسات جديدة لفهم تنظيم الجينوم وبنيته بشكل أفضل.
فعندما تم نشر مسودة الجينوم في عام 2001 ، ما هو المبلغ الذي تم الانتهاء منه بالفعل؟ كانت المسودة الأولى للتسلسل مصدرًا لا يُصدق ، لكنها تجاهلت عمدًا المناطق الأكثر تعقيدًا وتكرارًا في جينومنا. الجهود اللاحقة للوصول إلى حالة أكثر اكتمالا كانت لا تزال مفقودة بنسبة 8-10 ٪ ، وواصلنا ضرب جدار تكنولوجي للوصول إلى الاكتمال. كان هذا جزئيًا بسبب تحديات في تسلسل التكرارات ، ولكن من المهم أن نتذكر أنه حتى لو كان التسلسل مثاليًا ، فسنظل نواجه عقبة تجميع تلك القطع معًا بشكل صحيح.
أشعر كأنني واحد من مجموعة صغيرة من العلماء الذين ظلوا يقفون على علب الصابون الخاصة بنا لسنوات عديدة ، قائلين ، “مرحبًا ، خرائطنا الحالية غير مكتملة ، وسيكون إكمال خرائطنا مهمًا لفهمنا لبيولوجيا الجينوم.” أظن أن الكثيرين سيتفاجأون بمعرفة ذلك ، بسبب الاحتفال العلني بالجينوم البشري “المنتهي” في عام 2003.
كنا نحتفل باستكمال أجزاء الجينوم التي كانت مجدية تقنيًا في ذلك الوقت. لم يكن واضحًا للجمهور كم من الجينوم الذي تركناه دون حل أو استكشاف.
إن السنتروميرات ، حيث ترتبط الكروموسومات المتكاثرة ببعضها البعض وتغزل الألياف أثناء انقسام الخلية ، غنية بتسلسلات “دنا ساتلية” شديدة التكرار. كونستانزا هيفيا : لقد ساعدت في رئاسة اتحاد T2T لرسم خريطة لهذه الأجزاء الطويلة والمتكررة من الجينوم البشري. كيف بدأ كونسورتيوم T2T؟
كنت أنا وآدم فيليب من المعهد القومي لبحوث الجينوم البشري (NHGRI) مهتمين بإكمال الجينوم البشري ، وبدأنا العمل معًا في عام 2018. في البداية ، بدأنا بهدف إطلاق إنسان كامل من “التيلومير إلى التيلومير” كروموسوم. حدث الإعلان العام لاتحاد T2T في عام 2019 في اجتماع للتقدم في علم الأحياء والتكنولوجيا الجينوم ، عندما قدم آدم عملنا لإكمال الكروموسوم X وأعلن عن إطلاق مبادرتنا لاستكمال الجينوم البشري.
بعد جهودنا لإكمال كروموسوم واحد ، واصلنا دراسة كيفية تحسين مجموعات الكروموسوم باستخدام مجموعات من البيانات عالية الدقة والقراءات الطويلة جدًا. بدأنا في الوصول إلى المزيد من الأساليب الآلية لإكمال صفيفات الأقمار الصناعية. من خلال كل ذلك ، كان الكونسورتيوم ينمو ويتحول إلى جهد شعبي أوسع مع فريق ضخم من العلماء الموهوبين.
هذه المناظر الطبيعية الجينومية الغريبة بشكل لا يصدق كانت مفقودة من مجموعاتنا السابقة للجينوم البشري.
في صيف عام 2020 ، شكلنا ورشة عمل مركزة لمحاولة إنهاء كل الجينوم البشري. كان هذا أمرًا أساسيًا لتنظيم فريقنا الافتراضي في مجموعات عمل متميزة ، لكل منها خبرة مخصصة في التجميع والتنظيم والاتصال المتنوع وعلم الأحياء المتكرر. عمل هذا المجتمع الافتراضي معًا – على وجه الخصوص ، خلال جائحة عالمي – لتقديم إصدار أولي لجينوم بشري كامل ، إلى جانب عدد كبير من التحليلات البيولوجية المتعمقة من هذه المناطق التي تم تجميعها حديثًا.
بعض التحديات التي واجهتها على طول الطريق. واجهتنا العديد من التحديات. كان أحد أبرزها مجموعة طويلة من الحمض النووي الساتلي بجوار السنترومير على الكروموسوم 9 ، والذي يحتوي على ازدواجية كبيرة تتطلب جهدًا حقيقيًا لحلها. يستحق آدم فيليب وفريقه في NHGRI تقديرًا خاصًا لعملهم المركز على حل تسلسل مصفوفات الحمض النووي الريبوزومي على كل من الكروموسومات الخمسة acrocentric ، حيث يكون السنترومير أقرب بكثير إلى أحد طرفيه من المركز.
إنه حلم. هذا يشبه حقًا الاستيقاظ على حلم أصبح حقيقة. كنت أتخيل دائمًا امتلاك هذه الأنواع من الخرائط عندما كنت طالب دراسات عليا ، وكنت أعتقد دائمًا أنهم سيصلون يومًا ما. أنا ممتن جدًا لكوني جزءًا من عملية إصدار ومشاركة هذه المعلومات.
عندما يتم نشر أول جينوم بشري كامل ، ستكون لحظة تاريخية. سيكون إنجازًا تقنيًا ضخمًا حيث ستكون هذه هي المرة الأولى التي نظهر فيها هذا المعيار الجديد لإكمال الجينوم وجودته. سيكون أيضًا فوزًا كبيرًا لمجتمعات الأبحاث الأساسية والمتعددة ، حيث سيكون لدينا مئات الملايين من القواعد الجديدة غير المستكشفة في الجينوم البشري لتوسيع دراسات ارتباط الأمراض والوظيفة الخلوية. التحدي التالي هو جعل هذا الأمر روتينيًا تمامًا وتوسيع دراستنا لتشمل مئات إن لم يكن الآلاف من الأشخاص.
للوصول إلى هذه الخطوة التالية ، دخل اتحاد T2T رسميًا في شراكة مع اتحاد مرجع الإنسان Pangenome في عام 2020 ، بهدف مشترك للوصول إلى مجموعات كاملة منتهية من مئات الجينومات البشرية المتنوعة. آمل أن تكون تقنية التسلسل وعملية التجميع أكثر تبسيطًا في المستقبل لضمان أن الوصول إلى جينوم T2T يصبح إجراء تشغيل قياسيًا.
التسلسلات في هذه المناطق لها نماذجها المتخصصة ومعدلات تطورها ، وهي تقدم معلومات وراثية جديدة لمساعدتنا على فهم بنية الجينوم ووظيفته. لقد فتحنا الباب أساسًا لدراسة العديد من عائلات الجينات ، والكروموسومات الكاملة المركزية ومناطق جديدة غير مشفرة من الجينوم البشري بمزيد من التفصيل. إن مختبري مهتم جدًا بدراسة كيفية اختلاف الحمض النووي الساتلي بين الأفراد المختلفين وكيف يساهم هذا المصدر الجديد لتباين التسلسل في فهمنا لبيولوجيا الجينوم والأمراض البشرية.
ومع ذلك ، من خلال التسلسل الكامل للجينوم البشري ، فتحت الباب أيضًا لفهم الآليات المهمة الأخرى لعلم الوراثة.
توجد السنتروميرات والمناطق الأخرى التي تتكرر في المناطق الغنية في خرائطنا لأول مرة. يقدم هذا مشهدًا جينوميًا غير مستكشَف إلى حد كبير للاكتشافات الجديدة ويمكنه توسيع الدراسات الجينية لترابط الأمراض. تشير الأعمال المبكرة إلى أن هذه الأجزاء من الجينوم يتم تنظيمها وتكرارها وتنظيمها بشكل مختلف عن المناطق الأكثر شيوعًا والغنية بالجينات التي درسناها بشكل مكثف منذ الإصدار الأولي للجينوم المرجعي البشري.
لذا فليس الأمر كما لو أن جينوم T2T قبل الطباعة يتصدر مرجع الجينوم البشري السابق ببعض التفاصيل الأخيرة. إنه أشبه ما يكون بوجود جزء كامل من الجينوم الخاص بنا يعمل بطريقة مختلفة ليصبح متاحًا لنا للتو ، وقد بدأنا للتو في خدش سطح ذلك. يجب أن تكون السنوات العشر القادمة مثيرة للغاية ، وأنا أتطلع إلى الاكتشافات المستقبلية في هذه المناطق التي تم الكشف عنها حديثًا.
المصدر

تنبيه هام، المنشور يعبر عن رأي الكاتب ويتحمل مسؤوليته، دون ادنى مسؤولية علي الجريدة

تنبيه

احصل على تحديثات في الوقت الفعلي مباشرة على جهازك ، اشترك الآن.

معلومة تهمك

اترك رد

لن يتم نشر عنوان بريدك الإلكتروني.

%d مدونون معجبون بهذه: