الحقيقة المعقدة حول “الحمض النووي غير المرغوب فيه”

 

ايهاب محمد زايد-مصر
تحتوي الجينومات على كميات هائلة من الحمض النووي غير المشفر. بعضها ضروري للحياة ، والبعض الآخر يبدو عديم الفائدة ، والبعض الآخر له أجندته الخاصة.

يُطلق على 98٪ من الجينوم البشري الذي لا يشفر البروتينات أحيانًا اسم DNA غير المرغوب فيه ، لكن الحقيقة أكثر تعقيدًا مما يوحي به هذا الاسم.

تخيل أن الجينوم البشري عبارة عن خيط يمتد على طول ملعب كرة قدم ، مع كل الجينات التي تشفر البروتينات متجمعة في نهايتها بالقرب من قدميك. خذ خطوتين كبيرتين للأمام ؛ جميع معلومات البروتين خلفك الآن.

يحتوي الجينوم البشري على ثلاثة مليارات زوج قاعدي في الحمض النووي الخاص به ، ولكن حوالي 2٪ فقط منهم يشفرون البروتينات. الباقي يبدو وكأنه سخام لا طائل منه ، وفرة من تكرار التسلسل والنهايات الجينية المسدودة التي غالباً ما تسمى “الحمض النووي غير المرغوب فيه”. لا يقتصر هذا التخصيص المذهل والعجيب للمواد الجينية على البشر: فحتى العديد من البكتيريا يبدو أنها تخصص 20٪ من جينومها لحشو غير مشفر.

لا تزال العديد من الألغاز تحيط بمسألة ماهية الحمض النووي غير المشفر ، وما إذا كان حقًا خردة لا قيمة لها أو شيء آخر. أجزاء منه ، على الأقل ، تبين أنها ذات أهمية حيوية من الناحية البيولوجية. ولكن حتى بعيدًا عن مسألة وظيفتها (أو الافتقار إليها) ، بدأ الباحثون في تقدير كيف يمكن أن يكون الحمض النووي غير المشفر موردًا وراثيًا للخلايا وحضانة يمكن أن تتطور فيها جينات جديدة.

قالت كريستينا سيسو ، عالمة الوراثة بجامعة برونيل بلندن: “ببطء ، ببطء ، ببطء ، بدأت مصطلحات” الحمض النووي غير المرغوب فيه “تموت”.

أشار العلماء بشكل عرضي إلى “الحمض النووي غير المرغوب فيه” منذ الستينيات ، لكنهم استخدموا المصطلح بشكل أكثر رسمية في عام 1972 ، عندما استخدمه عالم الوراثة وعالم الأحياء التطوري سوسومو أونو ليقول إن الجينومات الكبيرة ستؤوي حتماً تسلسلات ، تتراكم بشكل سلبي على العديد من آلاف السنين ، لم تُشفِّر أي بروتينات. بعد ذلك بوقت قصير ، حصل الباحثون على أدلة دامغة على مدى وفرة هذه الخردة في الجينوم ، ومدى تنوع أصولها ، ومقدار نسخها إلى الحمض النووي الريبي على الرغم من افتقارها إلى مخططات البروتينات.

قال سيسو إن التقدم التكنولوجي في التسلسل ، لا سيما في العقدين الماضيين ، قد ساهم كثيرًا في تغيير طريقة تفكير العلماء بشأن الحمض النووي الريبي والحمض النووي غير المشفر. على الرغم من أن هذه التسلسلات غير المشفرة لا تحمل معلومات بروتينية ، إلا أنها تتشكل أحيانًا عن طريق التطور إلى نهايات مختلفة. ونتيجة لذلك ، فإن وظائف الفئات المختلفة من “الخردة” – بقدر ما تحتوي على وظائف – أصبحت أكثر وضوحًا.

تستخدم الخلايا بعضًا من حمضها النووي غير المشفر لإنشاء مجموعة متنوعة من جزيئات الحمض النووي الريبي التي تنظم أو تساعد في إنتاج البروتين بطرق مختلفة. يستمر كتالوج هذه الجزيئات في التوسع ، مع RNAs نووي صغير ، و microRNAs ، و RNAs صغيرة متداخلة وغيرها الكثير. بعضها عبارة عن مقاطع قصيرة ، وعادة ما يكون طولها أقل من عشرين زوجًا أساسيًا ، بينما يكون البعض الآخر أطول من حيث الحجم. يوجد بعضها كخيوط مزدوجة أو تطوى على نفسها في حلقات دبوس الشعر. لكن يمكن لكل منهم الارتباط بشكل انتقائي بهدف ، مثل نسخة RNA المرسال ، إما لتعزيز أو منع ترجمته إلى بروتين.

يمكن أن يكون لهذه الحمض النووي الريبي تأثيرات كبيرة على رفاهية الكائن الحي. على سبيل المثال ، تسبب الإغلاق التجريبي لبعض جزيئات الحمض النووي الريبي الدقيقة في الفئران في حدوث اضطرابات تتراوح من الرعاش إلى اختلال وظائف الكبد.

إلى حد بعيد ، تتكون أكبر فئة من الحمض النووي غير المشفر في جينومات البشر والعديد من الكائنات الحية الأخرى من الينقولات ، وهي أجزاء من الحمض النووي يمكنها تغيير موقعها داخل الجينوم. هذه “الجينات القافزة” تميل إلى صنع نسخ عديدة من نفسها – أحيانًا مئات الآلاف – في جميع أنحاء الجينوم ، كما يقول سيث شيثام ، عالم الوراثة بجامعة كوينزلاند في أستراليا. أكثرها غزارة هو الينقولات العكسية ، التي تنتشر بكفاءة عن طريق صنع نسخ من الحمض النووي الريبي (RNA) والتي تتحول مرة أخرى إلى DNA في مكان آخر في الجينوم. يتكون حوالي نصف الجينوم البشري من الينقولات. في بعض نباتات الذرة ، يرتفع هذا الرقم إلى حوالي 90٪.

يظهر الحمض النووي غير المشفر أيضًا داخل جينات البشر وحقيقيات النوى الأخرى (الكائنات الحية ذات الخلايا المعقدة) في تسلسلات الإنترون التي تقاطع تسلسلات إكسون المشفرة للبروتين. عندما يتم نسخ الجينات ، يتم تقطيع exon RNA معًا في mRNAs ، بينما يتم تجاهل الكثير من intron RNA. ولكن يمكن تحويل بعض جزيئات الـ intron إلى RNAs صغيرة تشارك في إنتاج البروتين. لماذا تمتلك حقيقيات النوى الإنترونات هو سؤال مفتوح ، لكن الباحثين يشكون في أن الإنترونات تساعد في تسريع تطور الجينات من خلال تسهيل إعادة خلط الإكسونات إلى مجموعات جديدة.

يتكون جزء كبير ومتغير من الحمض النووي غير المشفر في الجينوم من سلاسل متكررة للغاية ذات أطوال متنوعة. تتكون التيلوميرات التي تغطي نهايات الكروموسومات ، على سبيل المثال ، بشكل كبير من هذه. يبدو من المرجح أن التكرارات تساعد في الحفاظ على سلامة الكروموسومات (يرتبط تقصير التيلوميرات من خلال فقدان التكرارات بالشيخوخة). لكن العديد من التكرارات في الخلايا لا تخدم أي غرض معروف ، ويمكن اكتسابها وفقدانها أثناء التطور ، على ما يبدو دون آثار سيئة.

إحدى فئات الحمض النووي غير المشفر التي تثير اهتمام العديد من العلماء هذه الأيام هي الجينات الكاذبة ، والتي يُنظر إليها عادةً على أنها بقايا جينات عاملة تضاعفت عن طريق الخطأ ثم تحطمت من خلال الطفرات. طالما أن نسخة واحدة من الجين الأصلي تعمل ، فإن الانتقاء الطبيعي قد يمارس ضغطًا ضئيلًا للحفاظ على النسخة الزائدة عن الحاجة سليمة.

على غرار الجينات المكسورة ، قد تبدو الجينات الكاذبة وكأنها خردة جينومية أساسية. لكن شيثام يحذر من أن بعض الجينات الزائفة قد لا تكون “زائفة” على الإطلاق. ويقول إن العديد منها كان يُفترض أنها نسخ معيبة من جينات معترف بها وتم تصنيفها على أنها جينات خادعة دون دليل تجريبي على أنها لم تكن تعمل.

يمكن للجينات الكاذبة أيضًا أن تطور وظائف جديدة. قال شيثام: “في بعض الأحيان يمكنهم التحكم فعليًا في نشاط الجين الذي تم نسخهم منه” ، إذا كان الحمض النووي الريبي لديهم مشابهًا بدرجة كافية لنشاط الجين العامل للتفاعل معه. يلاحظ سيسو أن اكتشاف الجين الزائف PTENP1 في عام 2010 قد وجد حياة ثانية باعتباره الحمض النووي الريبي الذي ينظم نمو الورم ، أقنع العديد من الباحثين بالبحث عن كثب في الجينات الزائفة غير المرغوب فيها.

نظرًا لأن التسلسلات الديناميكية غير المشفرة يمكن أن تنتج الكثير من التغييرات الجينية ، يمكن أن تكون التسلسلات هي المحرك لتطور الجينات الجديدة والمواد الخام لها. وجد الباحثون مثالًا على ذلك في جين ERVW-1 ، الذي يشفر بروتينًا أساسيًا لتطور المشيمة في قرود العالم القديم والقردة والبشر. نشأ الجين من عدوى فيروسية قهقرية في أحد أسلاف الرئيسيات منذ حوالي 25 مليون سنة ، مما أدى إلى ركوب ينقل رجعي إلى جينوم الحيوان. قال شيثام إن الينقولات العكسية “اختارت هذا العنصر بشكل أساسي ، قفزًا حول الجينوم ، وحولت ذلك في الواقع إلى شيء مهم حقًا للطريقة التي يتطور بها البشر”.

ولكن ما مقدار هذا الحمض النووي الذي يمكن اعتباره “خردة” حقيقيًا بمعنى أنه لا يخدم أي غرض مفيد للخلية؟ هذا هو محل نقاش ساخن. في عام 2012 ، أعلن مشروع بحث Encyclopedia of DNA Elements (Encode) عن نتائجه أن حوالي 80٪ من الجينوم البشري يبدو أنه منسوخ أو نشط كيميائيًا حيويًا ، وبالتالي قد يكون فعالاً. ومع ذلك ، فإن هذا الاستنتاج كان محل خلاف على نطاق واسع من قبل العلماء الذين أشاروا إلى أن الحمض النووي يمكن نسخه لأسباب عديدة لا علاقة لها بالفائدة البيولوجية.

وصف ألكسندر بالازو من جامعة تورنتو وتي ريان جريجوري من جامعة جيلف عدة سطور من الأدلة – بما في ذلك الاعتبارات التطورية وحجم الجينوم – التي تشير بقوة إلى أن “الجينومات حقيقية النواة مليئة بالحمض النووي غير المرغوب فيه الذي يتم نسخه بمستوى منخفض. ” جادل دان جراور من جامعة هيوستن أنه بسبب الطفرات ، يمكن أن يكون لأقل من ربع الجينوم البشري وظيفة محفوظة تطوريًا. هذه الأفكار لا تزال متسقة مع الدليل على أن الأنشطة “الأنانية” لليقولات ، على سبيل المثال ، يمكن أن تكون مترتبة على تطور مضيفيهم.

يعتقد شيثام أن العقيدة حول “الحمض النووي غير المرغوب فيه” قد أثقلت كاهل البحث في مسألة مقدار ما يستحق هذا الوصف منه. قال: “إنه في الأساس يثبط عزيمته عن معرفة ما إذا كانت هناك وظيفة أم لا”. من ناحية أخرى ، نظرًا لتحسن التسلسل والأساليب الأخرى ، “نحن في عصر ذهبي لفهم الحمض النووي غير المشفر والحمض النووي الريبي غير المشفر” ، كما قال زاولي زانج ، عالم الوراثة بجامعة تورنتو الذي يدرس دور التسلسلات في بعض الأمراض.

في المستقبل ، قد يكون الباحثون أقل ميلًا إلى وصف أي من التسلسلات غير المشفرة على أنها غير مهمة نظرًا لوجود العديد من الطرق الأخرى الأكثر دقة لتصنيفها الآن. بالنسبة لسيسو ، فإن أفضل طريقة للمضي قدمًا في هذا المجال هي الاحتفاظ بعقل متفتح عند تقييم الانحرافات في الحمض النووي الريبي النووي والحمض النووي الريبي غير المشفر وأهميتهما البيولوجية. وقالت إنه يجب على الناس “اتخاذ خطوة إلى الوراء وإدراك أن نفايات شخص ما هي كنز لشخص آخر”.

المصدر: كوانتم